А у нас тут, похоже, выкристаллизовался еще один неприятный штамм, причем он использовал хитрую стратегию ухода от иммунитета. На сей раз эволюция вируса происходит в Калифорнии, где уже год как гуляют две эндемичных разновидности B.1.427 и B.1.429. Они похожи, так что ученые рассматривают их вместе как вариант B.1.427/B.1.429. С декабря 2020 года частота B.1.427/B.1.429 вдруг стала расти, и к февралю 2021 примерно половина всех новых случаев в Калифорнии были вызваны этим вариантом. Стало ясно, что у него есть какие-то преимущества, и позавчера в Science вышла статья [1], в которой ученые выяснили, какие они.
Новости, надо сказать, неприятные: новые мутации привели к тому, что один из важных фрагментов спайк-белка очень сильно изменился, но при этом не потерял своей функциональности. Это плохая история, она означает, что куча антител, выработанных после встречи с другими штаммами или вакцинации, перестают этот фрагмент узнавать, но способность вируса заражать клетки при этом не снижается.
Калифорнийский вирус занялся не RBD-фрагментом спайк-белка (он непосредственно связывается с клеточным рецептором ACE2), а его N-концевым доменом, он же NTD. Что он точно делает, пока неясно, но видимо, как-то помогает в связывании, потому что в вирусной частице спайк-белок свернут так, что NTD и три RBD (спайк-белки торчат на поверхности вируса по три штуки) оказываются тесно переплетены. На NTD находится так называемый супер-сайт связывания антител, то есть место, которое узнают и к которому прикрепляются сразу много антител, в том числе нейтрализующих – таких, связвание которых способно обезвредить вирус.
Мутации калифорнийского варианта привели к замене нескольких аминокислот так удачно (для вируса), что конфигурация NTD очень сильно поменялась. Иными словами, в этом месте белковый фрагмент свернулся совсем иначе, и теперь он выглядит для множества антител незнакомым. Это означает, что те антитела, которые раньше прикреплялись к NTD и "выносили" вирус, теперь бесполезны. Собственно, эксперименты по нейтрализации, когда клетки в культуре заражают вирусом и, добавляя плазму переболевших/вакцинированных или конкретные антитела, смотрят, способны ли они предотвратить заражение, подтверждают печальный вывод: плазма тем или иным способом иммунизированных людей нейтрализует вариант B.1.427/B.1.429 в 2,5-3 раза хуже. Это не значит, что вакцины в 3 раза менее эффективны! Мы подробно разбирали этот момент раньше [2], здесь только скажу, что их эффективность снижается, но (пока) не очень сильно.
В случае с калифорнийскими мутациями интересно другое. Обычно, говоря про изменения вируса, упоминают баланс: если вирус, пытаясь уйти от иммунитета, изменится слишком сильно, он станет хуже выполнять свою главную функцию – заражать клетки. Так что до бесконечности меняться невозможно, есть предел. Все так, но некоторые участки вирусных белков имеют не жесткую, а гибкую конструкцию: грубо, составляющие их аминокислоты уложены не плотными слоями, а свернуты в относительно свободно двигающиеся петли. И в NTD мы имеем ровно это. Такие петли имеют намного больше простора для изменений, так как могут хитро пересвернуться в совсем другую конформацию и все равно выполнять свою функцию. Для тех, кто в теме: в старых вариантах вируса в NTD была дисульфидная связь, каждая из двух важных мутаций B.1.427/B.1.429 приводит к ее разрыву, но когда они вместе, формируется новая дисульфидная связь, уже между другими остатками.
Подытоживая: вирус продолжает приспосабливаться к человеку. Он генерит новые мутации, из которых отбираются те, что позволяют ему лучше заражать клетки и/или уходить от иммунного ответа. Причем эти мутации могут складываться, то есть, сочетаясь в одном вирусе, давать внезапное увеличение приспособленности с одновременным обезвреживанием многих антител. Такое явление называется эпистаз. Кроме того, в спайк-белке есть больше одного места, изменения в которых дают ему преимущество (не только RBD).
И когда – боюсь, что именно когда, а не если – какой-нибудь вариант приобретет мутации сразу в нескольких таких важных местах (а наличие в этих участках петель делает такой сценарий более вероятным, чем если бы структура была жесткой), народится штамм, по степени опасности перекрывающий все уже существующие. То есть случится нелинейный рост его опасности для нас. Это может произойти тем легче, что супер-строгих ограничений на путешествия у нас нет. И если, скажем, калифорнийский штамм окажется в условной Африке или России, где вирусу особенно выгодно и просто – за счет малого числа привитых – приобретать мутации к RBD (ту же Е484К), то он ее приобретет быстрее, чем у себя в Калифорнии. Она наслоится на его хитрые мутации в RBD – и вот тут-то у людей начнутся большие неприятности. Вряд ли мы прямо вымрем, но вот быстро вернуться к жизни как в 2019-м вряд ли получится.
Правда, есть еще момент конкуренции штаммов между собой. Пока, как мы видим, всех обходит более заразный дельта с частичным ускользанием от иммунитета. Теоретически, дельта может не дать этому потенциальному новому штамму распространиться – но может и дать или, скажем, перенять у него какие-нибудь мутации. Предсказать, как будут взаимодействовать друг с другом довольно сложные биологические системы, да еще на фоне активного вмешательства со стороны людей, невозможно. Но одно точно: никто не гарантировал, что коронавирусная эпопея обязательно закончится для Homo sapiens благополучно. Нет такого правила, как бы нам не казалось, что мы цари природы.

via facebook.com/irina.yakutenko/p

#COVID19 @rf